/index.xml Recent content in 癌症表观基因组研究组 on 癌症表观基因组研究组 Hugo -- gohugo.io zh &copy; 2017 Xin Li Wed, 20 Apr 2016 00:00:00 +0000 /post/2017-09-06-/ Wed, 06 Sep 2017 00:00:00 +0000 /post/2017-09-06-/ <p></p> <h2 id="课题组介绍">课题组介绍</h2> <p>李昕博士，现任中山大学医学院教授，博士生导师。2005年于西北农林科技大学获得遗传学硕士学位（本硕连读，导师陈宏教授）。2008年于中科院昆明动物研究所获得博士学位（导师王文研究员）。2012年赴约翰霍普金斯大学医学院表观遗传研究中心从事人类复杂疾病及肿瘤的表观遗传学分子机制的研究。2017年8月获聘中山大学“百人计划”引进人才。</p> <p>李昕博士自2005年起一直从事基因组与表观基因组的研究，利用生物信息学和实验生物学的手段回答重要的生物学问题。在对肿瘤发生和转移过程中，以及生物进化过程中的表观遗传学机制研究中均取得了突破性的成果。目前以第一作者及共同第一作者身份发表多篇论文在《Nature Genetics》，《Nature Biotechnology》，《Genome Research》，《The American Journal of Human Genetics》，《Trends in Genetics》，《BMC Genomics》等国际著名杂志上。过去五年中，所有发表论文总引用数已超过1300次。</p> <p>实验室研究目前开展的研究方向见<a href="http://lixinlab.netlify.com/#projects" target="_blank">实验室网页</a>。</p> <h2 id="招聘博士后和专职科研人员">招聘博士后和专职科研人员</h2> <h3 id="申请者基本条件">申请者基本条件</h3> <ul> <li>有相关方向的博士学位</li> <li>对科学研究具有强烈的兴趣，工作认真负责，有优良的科学道德</li> <li>积极乐观，有良好的团队协作精神</li> <li>有较强的中英文阅读、写作能力</li> </ul> <h3 id="专业背景要求-符合任何一项均可申请">专业背景要求（符合任何一项均可申请）</h3> <ol> <li>有生物信息学、基因组学相关背景并掌握熟练的相关编程技能（如R，python，perl等），有大规模二代测序数据分析经验的优先；</li> <li>具备分子生物学，细胞生物学或者生物化学背景，并备具较强的相关实验生物学技能。</li> </ol> <h3 id="基本职责">基本职责</h3> <ul> <li>独立开展相关课题研究</li> <li>协助课题组长指导研究生共同开展研究活动</li> <li>协助课题组长进行项目申请以及后续项目管理</li> </ul> <h3 id="岗位及相关待遇">岗位及相关待遇</h3> <p><img src="img/positions.png" alt="" /></p> <p>备注1：代表性学术成果主要为Thomson Reuters JCR-SCI 一区期刊论文，或中科院JCR-SCI 分区表二区期刊以上的论文。如主持国家级科研项目，或取得特别突出的学术成果（以第一作者或通讯作者在国际一流学术刊物或本学科公认最好的学术刊物上发表论文），代表性学术成果项数可放宽。</p> <p>备注2: 专职科研人员无明确教学任务可申请各类科研项目，优秀者在聘期结束后或聘期内可直接申报学校的教授/副教授位置。 学校为录用并入职者报销参加面试的差旅费。</p> <h3 id="中山大学博士后人才项目">中山大学博士后人才项目</h3> <ol> <li><p>“博士后国际交流计划”派出项目：国家资助派出人员第一年每人30万人民币，第二年的资助经费由国外（境外）接收机构或合作导师承担。</p></li> <li><p>“博士后国际交流计划”引进项目：资助标准为30万元人民币/人/年，其中国家资助20万元人民币/人/年，引进单位资助10万元人民币/人/年。</p></li> <li><p>博士后创新人才计划：资助每人每年30万元，两年60万元，其中20万元为博士后科学基金。</p></li> <li><p>香江学者计划：港方支付30万港币，国家资助30万元人民币。</p></li> <li><p>广东省“珠江人才计划”海外青年人才引进计划：资助标准为每人两年60万元人民币。出站后连续在粤工作三年以上的博士后，给予每人40万元一次性安家补助。</p></li> </ol> <h3 id="申请材料及联系方式">申请材料及联系方式</h3> <p>有意者请将详细简历（包括学历、研究方向、发表文章等）通过电子邮件发至：lixin4306ren@gmail.com，请注明申请的职位。</p> <p>本招聘启事长期有效，欢迎对生物医学研究有热情的青年才俊加盟！</p> /project/3.DNA%E7%BE%9F%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%E5%90%8E%E7%BB%AD%E6%B0%A7%E5%8C%96%E4%BA%A7%E7%89%A9%E5%8F%8A%E5%85%B6%E4%BB%96%E6%96%B0%E8%BF%91%E5%8F%91%E7%8E%B0%E7%9A%84DNA%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E4%BF%AE%E9%A5%B0%E5%9C%A8%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%8F%91%E7%94%9F%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/3.DNA%E7%BE%9F%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%E5%90%8E%E7%BB%AD%E6%B0%A7%E5%8C%96%E4%BA%A7%E7%89%A9%E5%8F%8A%E5%85%B6%E4%BB%96%E6%96%B0%E8%BF%91%E5%8F%91%E7%8E%B0%E7%9A%84DNA%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E4%BF%AE%E9%A5%B0%E5%9C%A8%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%8F%91%E7%94%9F%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ <p>细胞内的DNA羟甲基化（5hmC）会在TET酶的催化下进一步氧化为甲酰化5fC和羧基化5caC。最近的研究表明，与5hmC类似，除了作为一种DNA主动去甲基化通路中的中间产物，其本身也是一种稳定的表观遗传修饰，主要富集在基因组中的一些低5mC修饰的功能元件上，具有重要的调控基因表达的作用。目前对肿瘤发生过程中的5fC变化与分布还知之甚少，更缺乏高分辨率的5fC图谱。我们计划利用我们之前在《Genome Research》上发表的优化过的oxBS-seq技术，结合已发表的redBS-seq技术，在肝脏和肺脏中进行全基因组5fC图谱测定。结合已有的表达数据和公共数据库中的多种组蛋白修饰数据，详细分析5mC，5hmC以及5fC在肿瘤发生过程中的动态变化关系，以及其与组蛋白修饰尤其是H3K4me1之间的相关性。进而完整的揭示DNA甲基化及其氧化产物共同作用对于基因表达调控的机制。 长久以来，胞嘧啶5位置的上甲基化即5mC被认为是高等动物中唯一一种DNA甲基化修饰，然而近期的研究表明，高等动物包括人中的腺嘌呤6位置也可以发生甲基化修饰（6mA）。原核生物中的研究表明6mA可以抑制基因表达。但在高等动物中，由于其丰度低，对其功能研究还相当匮乏。基于之前对于肿瘤中5mhC的研究思路，利用MeDIP-seq技术，通过比较肿瘤组织和对应正常组织的6mA基因组分布比较，结合表达数据和之前已有的其他DNA碱基修饰分布，初步探讨这一稀有修饰在高等动物中对基因表达调控的作用。</p> /project/1.%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%8F%91%E7%94%9F%E5%92%8C%E8%BD%AC%E7%A7%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E8%A1%A8%E8%A7%82%E8%B0%83%E6%8E%A7%E9%87%8D%E8%A6%81%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%9A%84%E5%8A%9F%E8%83%BD%E7%A0%94%E7%A9%B6/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/1.%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%8F%91%E7%94%9F%E5%92%8C%E8%BD%AC%E7%A7%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E8%A1%A8%E8%A7%82%E8%B0%83%E6%8E%A7%E9%87%8D%E8%A6%81%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%9A%84%E5%8A%9F%E8%83%BD%E7%A0%94%E7%A9%B6/ <p>我们之前通过生物信息学和实验生物学的手段已经在多种癌症类型鉴定了一批可能与肿瘤发生和转移过程密切相关的表观遗传修饰，其中包括很多位于CGI或CGI shore附近的cDMRs（肿瘤甲基化变化区域）和cDhMRs（肿瘤羟甲基化变化区域），然而由于功能研究手段的限制，大量的候选基因并未进行下游深入的功能生物学的研究。本人现所在的实验室长期关注并应用新的研究技术，计划利用新的研究技术，包括表观遗传编辑（epigenetic editing），代谢组分析，ATAC-seq等，并结合传统的生化及分子生物学手段，进一步筛选出重要的候选基因，并对这些基因进行深入的功能研究，揭示其具体的分子机制，进而对肿瘤发生和转移过程中的表观遗传调控的分子机制取得更深入的理解。 例如我们可以通过高通量的表观遗传编辑，根据细胞学水平上的相应性状筛选出关键性的表观调控基因。表观遗传编辑是指在基因组上特定位置上改变其表观遗传修饰（目前主要包括DNA甲基化及组蛋白的各种共价修饰）的过程。不论是在基础研究还是临床应用上，表观遗传编辑都是非常重要的基因工程工具，具有广阔的应用前景。正如基于CRISPR/CAS9系统的高效基因编辑工具革命性改变了生物学功能研究的各个领域，高效的表观遗传编辑工具也将革命性的改变未来表观遗传研究的方方面面。代谢组分析也是一种快速有效的筛选重要调控基因的方法，生物过程包括肿瘤的发生发展过程中代谢组的变化一般被认为与表型的变化更为相关，从代谢组出发可能可以更快的找出关键的调控基因，我们之前在《Nature Genetics》上的工作也利用了糖代谢产物的分析鉴定到在肿瘤转移过程中关键的GPD基因。</p> /project/2.%E8%82%BF%E7%98%A4%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%BC%82%E8%B4%A8%E6%80%A7%EF%BC%88heterogeneity%EF%BC%89%E7%9A%84%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/2.%E8%82%BF%E7%98%A4%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%BC%82%E8%B4%A8%E6%80%A7%EF%BC%88heterogeneity%EF%BC%89%E7%9A%84%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ <p>癌症从本质上讲是一种异质性疾病，其内部存在不同表型及遗传差异的细胞亚群（subclone）。肿瘤的异质性不仅指不同个体间的差异，更重要的是指同一个体内，单个肿瘤内部不同细胞的以及原位肿瘤和转移肿瘤之间的异质性。肿瘤细胞的异质性是肿瘤细胞进化的基础，也是其难以治疗的重要原因，理解其遗传机制就有重要的临床应用价值。我们之前在《Nature Genetics》上的研究已揭示出胰腺癌单个肿瘤内不同区域的高度异质性，内部不同的细胞亚群进化出不同的远程转移肿瘤（distant metastasis）。为进一步研究肿瘤细胞进化的机制，我们计划利用单细胞测序技术对同一个体内的原位肿瘤和多个转移肿瘤进行多层次的组学分析研究，包括单细胞基因组分析（scDNA-seq），表达分析（scRNA-seq），甲基化分析（scBS-seq）以及染色质分析（scATAC-seq），进而研究肿瘤细胞基因组序列的异质性与表观基因组异质性之间的关系。本人所在的实验室有成熟的scDNA-seq，scRNA-seq及scATAC-seq的实验技术和生物信息分析手段，用细胞系所做的前期预实验已取得了初步的结果。</p> /project/5.%E8%82%BF%E7%98%A4%E8%BD%AC%E7%A7%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/5.%E8%82%BF%E7%98%A4%E8%BD%AC%E7%A7%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ <p>肿瘤细胞的转移是癌症患者致死的重要因素之一，了解肿瘤细胞转移的分子生物学机制对癌症的治疗有着重要的临床指导意义。我们的合作者之前在胰腺导管腺癌中的研究表明在肿瘤细胞的转移过程中并没有驱动突变（driver mutation）的发生，这一出乎意料的结果使得我们提出了一个重要的假说：即表观基因组的变化可能是肿瘤细胞发生转移的驱动原因。我们以胰腺导管腺癌为研究模型，整合多层次表观基因组的数据，研究了肿瘤转移过程中的表观遗传学机制。我们发现与原发肿瘤或近旁肿瘤相比，发生远处转移肿瘤的基因组会产生大规模的表观基因组的改变，包括几种重要的组蛋白修饰（H3K9me2/3，H3K27me3，H3K36me3等）及DNA甲基化，进而影响大量下游相关基因的表达，实验数据表明肿瘤发生远处转移这一过程与葡萄糖代谢相关的oxPPP途径紧密相关。对oxPPP途径中的重要基因PGD进行抑制表明，这些表观基因组的改变在一定程度上是可逆的，并且可以有效对抑制肿瘤的增殖。这一研究大大加深了我们对于肿瘤扩散过程的分子机制的理解，并且对研发相应肿瘤的治疗方法和靶点药物提供了重要的理论基础。本人作为共同第一作者负责这一项目所有的测序及后续的生物信息学分析和统计工作。这一重要结果发表在《Nature Genetics》上，这一结果一经发表迅速引起了广泛的关注，不仅在当期的《Nature Genetics》上的“NEWS AND VIEWS”部分进行了专门评述，而且被多个专业科技媒体所报导，包括Science Daily和GEN。同时这一工作相关的所具有临床应用价值的部分也申请了相应的专利，目前正在审核中。</p> /project/4.DNA%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%EF%BC%885-methylation%EF%BC%8C5mC%EF%BC%89%E4%B8%8E%E7%BE%9F%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%EF%BC%885-hydroxymethylation%EF%BC%8C5hmC%EF%BC%89%E5%9C%A8%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%8F%91%E7%94%9F%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6%E7%9A%84/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/4.DNA%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%EF%BC%885-methylation%EF%BC%8C5mC%EF%BC%89%E4%B8%8E%E7%BE%9F%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%EF%BC%885-hydroxymethylation%EF%BC%8C5hmC%EF%BC%89%E5%9C%A8%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%8F%91%E7%94%9F%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6%E7%9A%84/ <p>DNA甲基化是动植物中最重要的表观遗传修饰之一，在维持基因组稳定，胚胎发育与干细胞分化，疾病与肿瘤发生等重要生物学过程中发挥及其重要的调控作用。DNA羟甲基化不仅是DNA主动去甲基化通路（active demethylation pathway）中重要的中间产物，其自身作为重要的表观遗传修饰也具有重要基因表达调控的作用。虽然人们在上世纪70年代就首次发现了DNA羟甲基化，并且发现在肿瘤发生过程中羟甲基化的含量会发生剧烈的变化，但由于其在癌症组织中的低丰度以及测序技术和统计方法的限制，人们一直未能建立肿瘤组织的全基因组单碱基水平上的羟甲基化图谱。我们通过优化oxBS-Seq测序技术，并建立了有效的检测低丰度羟甲基化位点的统计方法，首次发布了肿瘤组织的全基因组高分辨率DNA羟甲基化（5hmC）图谱，填补了肿瘤表观基因组中的研究空白，并揭示了在肿瘤发生过程中，DNA甲基化，羟甲基化以及组蛋白修饰和基因表达之间的复杂调控关系。本研究显示甲基化重要调控元件CpG岛两端富集羟甲基化，并与组蛋白修饰H3K4Me1紧密偶联，提供了解释CpG岛两端DNA甲基化调控基因表达可能的分子机制，此研究的结果发表在2016年的《Genome Research》上。</p> /project/7.%E5%AE%B6%E5%85%BB%E5%8A%A8%E6%A4%8D%E7%89%A9%E4%BA%BA%E5%B7%A5%E9%A9%AF%E5%8C%96%E4%B8%AD%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E5%AD%A6%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/7.%E5%AE%B6%E5%85%BB%E5%8A%A8%E6%A4%8D%E7%89%A9%E4%BA%BA%E5%B7%A5%E9%A9%AF%E5%8C%96%E4%B8%AD%E8%A1%A8%E8%A7%82%E9%81%97%E4%BC%A0%E5%AD%A6%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ <p>随着进化生物学研究对深入，我们知道除了DNA序列水平上的改变，表观遗传的改变也是影响生物性状和进化的重要因素。这为传统的遗传学增添了新的内容，极大地改变了遗传学的面貌，目前表观遗传学已成为后基因组时代一个重要的新前沿，并已成为全球研究热点。联系到家养动植物在短短一万年内发生了重要的形态，生理变化，很多农作物的性状也对环境因素非常敏感。为探索表观遗传学在动植物人工驯化中的贡献，利用新一代测序技术进行全基因组甲基化谱测序（BS-Seq）和表达谱测序（DGE-Seq），我们分别首次绘制了家蚕丝腺和水稻幼穗的全基因组高分辨率甲基化图谱，并且通过家蚕和野蚕，栽培稻和野生稻的甲基化谱比较，鉴定出一批在种间有显著差异的基因，为后续的遗传改良和人工驯化研究提供了有价值的基因资源。更为重要的是，对水稻甲基化谱和基因表达调控的研究，我们提出了植物的转录终止区域与启动子区域同样重要，都对基因表达有显著的抑制作用。这一新的机制将为以后的DNA甲基化在植物中的基因表达调控研究打开一个全新的方向。此工作发表在2012年的《BMC Genomics》上，迄今为止被相关领域的多篇综述文章评论，总引用已超过100次。在对家蚕的甲基化图谱的研究中，我们发现虽然和植物和哺乳动物相比，家蚕只具有相当低的全基因组甲基化水平，大部分甲基化区域集中在基因区域，但其仍然对基因的表达调控具有重要的影响。本人在家蚕的甲基化谱的工作中负责所有大规模基因组数据的处理和结果分析，本人作为共同第一作者，成果于2010年发表在《Nature Biotechnology》上，并且Nature Asia对这一工作专门进行了报道。</p> /project/8.%E6%96%B0%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E8%B5%B7%E6%BA%90%E4%B8%8E%E8%BF%9B%E5%8C%96%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/8.%E6%96%B0%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E8%B5%B7%E6%BA%90%E4%B8%8E%E8%BF%9B%E5%8C%96%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ <p>为深一步理解新基因的起源问题，在研究新基因起源与进化的基础上，我们也开展了作为基因的组成单位——外显子的一起源与进化的研究。通过生物信息学手段通过对多物种比对，我们详细报道了哺乳动物CDYL基因中的新外显子的起源和功能。研究发现在转录抑制因子CDYL基因中，新外显子反复在不同哺乳动物谱系中发生，并证明这些新外显子能给该基因带来很大的功能改变。在大猿和人的进化过程中，从大猩猩到黑猩猩和人，CDYL基因也进化出了新的外显子，可能对人类的进化做出了贡献。体外实验也证明新外显子的有无对报告基因的表达活性有显著影响。本论文被审稿人评价为研究基因组进化和外显子进化的一个重要进步，此项工作发表在国际著名遗传学杂志《Trends in Genetics》上。</p> /project/6.%E7%BE%A4%E4%BD%93DNA%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%E8%BF%9E%E9%94%81%E7%BB%93%E6%9E%84%E7%9A%84%E9%81%97%E4%BC%A0%E5%AD%A6%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ Wed, 27 Apr 2016 00:00:00 +0000 /project/6.%E7%BE%A4%E4%BD%93DNA%E7%94%B2%E5%9F%BA%E5%8C%96%E8%BF%9E%E9%94%81%E7%BB%93%E6%9E%84%E7%9A%84%E9%81%97%E4%BC%A0%E5%AD%A6%E6%9C%BA%E5%88%B6%E7%9A%84%E7%A0%94%E7%A9%B6/ <p>虽然目前人们对DNA甲基化在个体内的基因表达调控机制已经有了深入的研究，但是人们对人群中不同CpG位点之间的连锁规律还知之甚少。而理解人群中的DNA甲基化连锁规律是理解全基因组关联分析（GWAS）以及表观基因组关联分析的基础（EWAS）的重要基础。 我们通过人类群体全基因组SNP和DNA甲基化分析，首次报道了群体中CpG位点甲基化的连锁规律，揭示了SNPs通过调控CpG簇甲基化形成的复杂结构（GeMes），以及遗传变异远程调控表观遗传修饰变化的现象。利用这一新的结构，可以更好的揭示先前GWAS和EWAS的结果，这一工作具有重要的理论价值，本人作为共同第一作者，此工作发表在2014年的《The American Journal of Human Genetics》，并被科技媒体Science Daily所报道。</p>